A Chicago, il noto chirurgo Richard Kimble, felicemente coniugato con la bella e amata Helen, dopo un'operazione d'emergenza in ospedale, torna a casa e vi scopre un intruso con un braccio artificiale, che lo aggredisce e riesce a fuggire, e trova poi la moglie col cranio fracassato, che gli muore fra le braccia. Poichè sulla porta di casa non ci sono segni di effrazione, nè si trova traccia del monco, e Richard è l'unico erede della ricchissima Helen, al processo viene giudicato colpevole dell'assassinio della moglie, e condannato a morte, nonostante sia stata registrata una chiamata alla polizia della donna morente, che parlava di un aggressore. Durante il trasporto al penitenziario, Kimble si trova con altri detenuti, i quali, per fuggire, fanno sbandare il furgone cellulare, che si scontra sui binari con un treno in arrivo. Salvatosi miracolosamente nel pauroso incidente, Richard scappa, mettendosi alla ricerca del vero assassino ed è inseguito dal funzionario federale Sam Gerard, che assume la direzione delle indagini, e col suo aiutante Cosmo Renfro ed altri agenti, è ben deciso a riconsegnare il fuggiasco alla giustizia.