La guerra batteriologica tra Russia e Cina ha sterminato l'umanità, eccetto, sembra, lo scienziato Neville, salvatosi con un vaccino sperimentale, e uno sparuto gruppo di uomini che il morbo ha trasformato in mostruose creature costrette a una vita notturna a causa di una malattia agli occhi. Costoro, guidati da Matthias, un ex-giornalista televisivo, hanno giurato di distruggere qualsiasi resto della civiltà tecnologica responsabile del disastro. Neville, asserragliato nella sua abitazione di New York, deve difendersi dagli "incappucciati" seguaci di Matthias che si aggirano per le strade armati di fiaccole. Quando scopre di non essere l'unico uomo normale sopravvissuto, Neville prepara una dose di vaccino per immunizzare gli altri superstiti ed insieme a loro si prepara ad abbandonare New York, per rifugiarsi altrove. Gli "incappucciati", però, non renderanno facile la loro fuga.