Soltanto un motivo può spingere il pigro Dale a far visita all'altrettànto pigro Saul: acquistare una nuova varieta di marijuana, chiamata Pineapple Express. Ma quando Dale assiste a un omicidio per mano di un poliziotto corrotto e del più pericoloso spacciatore della città, lascia il suo sacchetto di Pineapple sul luogo del delitto. Inizia così la fuga dei due amici che temono di essere scoperti a causa della rarita della marijuana.