Hollywood. I due autisti di una Cadillac nera, che viaggia lungo Mulholland Drive, minacciano con una pistola la donna bruna che è sull'auto con loro. Improvvisamente la vettura viene travolta da un'altra auto e l'unica sopravvissuta al terribile incidente è la donna che, però, perde la memoria. Questa, assumendo il nome di Rita, si rifugia impaurita nell'appartamento della bionda Betty, una giovane attrice dall'aria ingenua appena arrivata a Los Angeles. Betty comincia ad aiutare Rita a svelare il mistero sulla propria identità. Nel frattempo: un uomo è spaventato a morte dai propri incubi un regista, Adam Kesher, viene costretto da due uomini e da uno strano cowboy ad affidare il ruolo della protagonista del suo prossimo film ad una misteriosa attrice, Camilla un killer maldestro semina vittime. Durante le loro ricerche, Rita e Betty scoprono il cadavere di Diane. Le due donne, dopo essere diventate amanti, vanno a vedere uno spettacolo teatrale, a seguito del quale entrano in possesso di una scatola blu. Aperta la scatola, i personaggi si scambiano di ruolo: Betty diviene Diane e Rita diviene Camilla. Diane è innamorata di Camilla la quale, però, preferisce il regista Adam. Diane allora paga un killer per uccidere la sua ex amante. Dalla scatola blu fuoriescono, miniaturizzati, i due vecchietti che avevano accolto con entusiasmo Betty all'aeroporto di Los Angeles. I due spaventano Diane, e la inducono al suicidio. Si torna al teatro, e lì un attore pronuncia la parola: "Silenzio".