Nel 2046, più di trent’anni dopo l’arrivo sulla Terra di diverse razze aliene, il paesaggio è profondamente cambiato, così come il modo di vivere degli umani. L’arrivo a Defiance, città di frontiera nota un tempo come St. Louis, del misterioso avventuriero Nolan - un ex militare che ha partecipato al conflitto alieno - e del suo braccio destro Irisa, è visto come una speranza dal sindaco Amanda Rosewater, che spera di respingere con il loro aiuto i pericoli che ogni giorno minacciano la pace e la sopravvivenza nella sua comunità.