Taddeo Jones sogna di essere riconosciuto come un grande archeologo ma non c'è verso che questo avvenga: né Ryan, il capo della spedizione, né i suoi colleghi lo prendono in considerazione. Quando inavvertitamente, aprendo un sarcofago, scatena una antica maledizione che potrebbe mettere in pericolo di vita i suoi amici, non gli resta che lanciarsi in un viaggio attraverso i paesi del mondo, dal Messico a Chicago e da Parigi all'Egitto, sulle tracce di una soluzione che funga da antidoto.