Il capitano Malcolm Reynolds e la sua piccola squadra di mercenari attraversa la galassia con la nave spaziale Serenity in cerca di ogni tipo di ingaggio purché sia ben pagato. Fino a quel momento tutto è sempre filato liscio, ma quando a bordo salgono il giovane dottor Simon Tam e sua sorella River, una ragazza telepatica venuta a conoscenza di alcun segreti che nessuno avrebbe dovuto scoprire, l'equipaggio della Serenity deve iniziare una dura battaglia per la sopravvivenza...