L'ex cattivissimo Gru ha abbandonato le passate malvagità per trascorrere una vita serena con le figlie acquisite Margo, Edith e Agnes, nonché con la moglie Lucy, che a sua volta sta cercando di diventare una buona madre per le bambine. Sia Gru che Lucy lavorano ora per l'AVL, agenzia che si incarica di catturare i supercattivi, ma la nuova direttrice, l'ambiziosa Valerie Da Vinci, licenzia in tronco entrambi quando non riescono a fermare il progetto criminale di Balthazar Bratt, ex star bambino protagonista di un telefilm in cui commetteva ogni sorta di nefandezze, che ora confonde realtà e finzione continuando a comportarsi come se vivesse negli anni '80 (l'epoca del suo massimo successo). Al centro di Cattivissimo Me 3 c'è però il rapporto fra Gru e il suo gemello Dru, che il nostro (anti)eroe non sapeva nemmeno di avere, e che è identico a lui eccetto che per la fluente capigliatura bionda e la totale inettitudine al crimine, accompagnata però da un'irresistibile inclinazione ad entrare comunque in azione. Riuscirà Dru a far riscoprire al gemello redento il brivido dell'avventura (criminale), o sarà Gru a portare il fratello sulla retta via?