David Haller è un uomo trentenne tormentato dai suoi disturbi psichici che gli rendono difficile restare ancorato alla realtà. Diagnosticatagli una schizofrenia durante l'adolescenza, ha trascorso gran parte della sua vita in cura psichiatrica. Dopo aver tentato il suicidio, viene forzato a un lungo ricovero al Clockworks Psychiatric Hospital, istituto nel quale ritrova entusiasmo dopo l'incontro con un'altra paziente, Sydney Barrett, che diventa presto la sua "fidanzata", pur non entrando mai in contatto fisico a causa delle relative fobie di lei. Quando Sydney viene dimessa, David tuttavia prova a baciarla, azzardo che porta a tragiche conseguenze. Il contatto fa infatti scambiare loro temporaneamente i corpi e Sydney, non controllando le abilità di David, involontariamente uccide con poteri telecinetici un'altra paziente a cui lui era legato, Lenny. Mentre David, nel corpo di Sydney, si ritrova ammesso fuori dall'ospedale, lei finisce al centro delle attenzioni di un'oscura organizzazione governativa che la detiene in una struttura segreta. Quando ritornano nei rispettivi corpi, è quindi David a ritrovarsi detenuto, iniziando a rendersi conto di come le voci e le visioni che lo hanno da sempre perseguitato potrebbero non essere frutto solo di disturbi mentali ma di veri e propri poteri soprannaturali. A soccorrerlo giunge, prima telepaticamente e poi anche fisicamente, l'amata Sydney, la quale riesce a liberarlo grazie all'aiuto di altri individui dotati di poteri sovrumani, mutanti che lavorano per un'organizzazione guidata da Melanie Bird, il cui scopo è offrire supporto e rifugio a persone come David, dotate di eccezionali abilità, che l'agenzia governativa vede invece solo come minacce da "contenere" e all'evenienza uccidere. Sia Sydney che David si uniscono quindi alla causa di Melanie Bird.