Inseguendo un coniglio nelle campagne del Maine, un gigantesco e mansueto San Bernardo di nome Cujo viene morsicato da un pipistrello. Lentamente la rabbia si impadronisce del bestione, trasformandolo in una macchina di morte. A distanza di alcuni chilometri, si svolge la vita dei Trenton, proprietari del cane: Diana, Vic, e il piccolo Tad. Partito il capo famiglia, Diana va con il figlio dal meccanico per fare riparare la sua auto, ma l'uomo è appena stato sbranato dal cane e la macchina non si mette più in moto: la donna è obbligata a rinchiudervisi con l'atterrito bambino, subendo i reiterati assalti dell'animale inferocito...