Peter Parker, abbandonato bambino dai suoi genitori, cresce con gli zii Ben e May. Ormai liceale, non ha amici e s'innamora della compagna di scuola Gwen Stacy. Un giorno il giovane scopre una misteriosa valigettà che apparteneva al padre e decide di indagare sulla scomparsa dei suoi genitori. Le ricerche conducono alla Oscorp e al laboratorio del dottor Curt Connors, un ex collega di suo padre. Ben presto, Peter deve scontrarsi con il terribile alter ego di Connors, Lizard, e fare i conti con l'improvvisa comparsa in sé di superpoteri che segnano il suo destino: diventare l'eroe Spider-Man.