Cady Heron si è trasferita da poco, dall'Africa, in una cittadina nei pressi di Chicago. Ben presto si rende conto di quanto sia dura la vita sociale per un'adolescente al liceo di North Shore e le cose si complicano ulteriormente quando si innamora di Aaron Samuels, l'ex fidanzato della ragazza più popolare della scuola, Regina George, detta anche l'Ape Regina. Tra le due ragazze inizia una sfida all'ultimo sangue che coinvolgerà tutti gli alunni del liceo...