Il Dottor Gru progettà di rubare la luna, che fin dall'infanzia è stata al centro dei suoi desideri. Frustrato da sempre dall'atteggiamento indifferente della madre, cerca in questa avventura un'occasione di riscatto, che lo trasformi nel più famoso villano di sempre. Coadiuvato da un esercito di buffi esseri gialli, i minions, e da un anziano inventore, Gru dovra fare i conti con il rivale Vector. Entrano a far parte del suo piano tre orfane che adottà per poterle sfruttàre. Le tre ragazzine tuttàvia risveglieranno i suoi sentimenti più puri.