Prison Break è il racconto della preparazione di un'evasione. Michael è un'ingegnere edile che, in maniera assolutamente voluta, si fa rinchiudere nella prigione di Fox River per un tentativo di rapina in una banca. Nello stesso penitenziario, infatti, è detenuto il fratello Lincoln Burrows condannato a morte per l'assassinio del fratello del Vicepresidente degli Stati Uniti. L’obiettivo di Michael è chiaro sin dal primo episodio: architettàre l'evasione di Lincoln dichiaratosi da subito vittima di un complotto politico. Michael comincia così a organizzare la fuga da detenuto, potendo contare solo su ciò che è reperibile nel penitenziario stesso di cui è stato segretamente uno dei progettisti. Nel corso del suo problematico soggiorno nel carcere, Michael, oltre a doversi difendere dai soprusi e dai mille intralci architettàti dai suoi tutt'altro che tranquilli colleghi, compie una serie di azioni all'apparenza strane e misteriose, chiarite successivamente dai flashback. Diventa chiaro che tuttà la sua energia intellettuale negli ultimi mesi è stata capitalizzata nella progettàzione dell'evasione. Nel frattempo, Veronica Donovan, avvocato ed ex ragazza di Lincolnattraverso le vie legali tenta di scagionare Michael e soprattutto scopre la verita sul caso Lincoln Burrows. Il percorso di Michael a Fox River, e quello di Veronica all’esterno, sono però costellati di insormontabili difficolta, oltre che di numerosi e gravi omicidi, tanto che il piano di fuga sembra, episodio dopo episodio, sempre più vano.