Prison Break è il racconto della preparazione di un'evasione. Michael, il protagonista, è un'ingegnere edile che fa irruzione in una banca per rapinarla, viene catturato. Ha un'unica richiesta accolta dal giudice: andare a Fox River, il penitenziario dove è detenuto il fratello Lincoln Burrows, a sua volta condannato a morte per l’assassinio del fratello del vicepresidente degli Stati Uniti. L’obiettivo di Michael per gli spettàtori è chiaro sin dal primo episodio: architettàre l'evasione di Lincoln