Nel 1977, presentati da un'amica comune, Harry Burns e Sally Albright partono insieme da Chicago in automobile con destinazione New York. Nelle 18 ore di viaggio, benché Harry sia il ragazzo di un'amica di lei e si dimostri saccente e antipatico, un'evidente simpatia li attrae. Sally però non intende assolutamente far torto all'amica, tanto più con un tipo come Harry, la cui tesi, ripetuta e ribadita in mille toni diversi, è che tra uomo e donna non può mai esservi amicizia, poiché sempre e comunque interviene il sesso. Arrivati a New York, i due si perdono di vista per rincontrarsi poi all'aeroporto due anni dopo. Lei ha un fidanzato, Joe, di cui è innamorata e lui sta per sposarsi con Helen. I due però sono destinati ad incontrarsi ancora una volta dopo altri cinque anni, entrambi single e con tanta voglia di confidarsi con qualcuno. E' in questo momento che, senza volerlo, diventano amici. I due iniziano a vedersi, si telefonano nel cuore della notte, si fanno confidenze, vanno spesso al cinema e a cena, si presentano a vicenda i rispettivi migliori amici, Jess e Marie, ottenendo soltanto che questi si trovino attraenti e si sposino. Sono felici così, con a fianco una persona a cui poter confidare qualsiasi cosa senza implicazioni sentimentali, anche se la presenza di altre persone li rende entrambi estremamente gelosi. Quando poi Sally scopre che Joe sta per sposare un'altra persona, chiama immediatamente Harry perché corra a consolarla. E' allora che lei capisce quanto lui sia importante. Ma quanto ci metterà lui a rendersene conto?