Harry e Sally si conoscono occasionalmente nel 1977. Lui sostiene che tra un uomo e una donna non è possibile amicizia senza sesso; lei è piuttosto scandalizzata, anche perché Harry è il ragazzo di una sua amica. È solo l'inizio di un gioco a nascondino che li coinvolgera per ben undici anni, prima che la vita, dopo averli strapazzati ben bene, faccia capire loro che in fondo si sono amati sin dal primo incontro. E quella che sembrava essere solo una semplice amicizia tra due persone di sesso opposto, in realta si dimostra essere l'inizio di un grande amore.