Ispirato ad una storia vera, 21 racconta le gesta di Ben Campbell, brillante studente del Mit che, per raggranellare i soldi necessari a pagarsi l'università, decide di unirsi a un gruppo scelto di cervelloni che ogni settimana, dotati di false identità, saccheggiano i casinò di Las Vegas grazie alla loro abilità nel gioco del Blackjack, guidati da Micky Rosa, un geniale e ben poco ortodosso professore, capace di elaborare un sistema infallibile per vincere, basato su segnali e conteggi matematico-probabilistici applicati al gioco. Le iniziali fortune fanno montare la testa a Ben che, invaghito della bella compagna di avventure Jill Taylor, si spinge sempre più in là, fino ad arrivare a superare il punto di rottura, rappresentato da Cole Williams, manager della security del casinò che non vede di buon occhio i continui successi di Ben...