Ritorna il tifone umanoide, quel Vash the Stampede che ha conquistato il cuore di milioni di fan prima con le sue avventure cartacee e in seguito con la serie televisiva di grande successo! Il prologo inizia vent'anni prima dei fatti poi narrati all'interno del lungometraggio, e ci troviamo nel bel mezzo di una rapina attuata dal temibile Gasback e dai suoi sgherri, che però a furto avvenuto decidono di tradirlo. Messo di fronte alla morte, il corpulento fuorilegge viene salvato da Vash the Stampede, sempre pronto a evitare che qualcuno, anche tra i criminali più spietati, perda la vita. Le conseguenze delle sue azioni portano però Gasback a divenire negli anni la causa di centinaia di morti, e peseranno come un macigno sulla coscienza del nostro eroe. L'azione si sposta al presente, e naturalmente tutti i cacciatori di taglie del "west" stanno dando la caccia a Gasback, sulla cui testa vi è una taglia altissima: tra questi vi è anche la bella e misteriosa cow-girl Amelia, dai capelli rosso fuoco e dall'attitudine ben poco femminile. Difesa dall'aggressione di due assalitori proprio dal ritrovato Vash, diventa ben presto amica del tifone umanoide, naturalmente rimanendo all oscuro della sua reale identità. Nel frattempo ritroviamo anche il grezzo reverendo Wolfwood e le simpatiche donzelle Milly e Meryl, mentre la città di Makak, luogo degli eventi, sta per essere messa a ferro e fuoco da Gasback, tornato alla ricerca di una vendetta covata da oltre due decenni.