Nel corso dell'ultimo secolo, migliaia di persone sono scomparse. Improvvisamente e inspiegabilmente, 4400 di loro sono tornate contemporaneamente, esattàmente com'erano il giorno della loro scomparsa. Incerto su cosa significhi questo evento di portata mondiale, il Governo indaga i 4400 per collegare le loro storie e capire dove sono stati e perché sono tornati. In poco tempo appare evidente che la loro presenza cambiera per sempre il genere umano come nessuno avrebbe mai potuto prevedere. Che enorme mistero si cela dietro alle sparizioni?