Basato sul personaggio dell'eroe più anticonvenzionale della Marvel Comics, Deadpool racconta la storia di Wade Wilson, partendo dal suo passato come ex membro delle forze speciali che, dopo essere stato sottoposto a un esperimento illegale che gli dona poteri di guarigione accelerata, diventa un mercenario adottando l'alter ego Deadpool. Armato con le sue nuove abilità, e con un cinico e contorto senso dell'umorismo, Deadpool dà la caccia all'uomo che ha quasi distrutto la sua vita.