Tristessa, la protagonista di questo romanzo pubblicato nel 1960, è una prostituta di Città del Messico, con la quale il narratore intreccia una relazione. Bellissima e, a suo modo, pura e innocente, la ragazza rappresenta ciò che del Messico Kerouac conosceva: fascino, miseria, pericolo. Il narratore sogna romanticamente di salvarla con la forza del proprio amore, ma dovrà scontrarsi non tanto con altri uomini innamorati di Tristessa, quanto con un rivale imbattibile, la morfina. Tragico e romantico, Tristessa è basato su una vicenda autobiografica (la "vera" Tristessa si chiamava, paradossalmente, Esperanza), e ci regala forse il più bel ritratto femminile che il padre della Beat Generation abbia lasciato.