L'histoire du roman commence aux États-Unis pour emmener le lecteur jusqu'en Australie profonde, celle des bushs désertiques, à travers les deux parties du livre.

Mistress Branican est la jeune épouse du Capitaine John, un marin au long cours malgré ses 29 ans au début de l'intrigue, qui lui dit au revoir avant de partir en campagne lorsqu'il quitte le port de San Diego. Le couple a un jeune fils, Watt, qui malheureusement décède en passant par dessus bord, alors que Mistress Branican veut aller rendre visite au capitaine d'un vaisseau ayant croisé celui du Capitaine John Branican alors que celui-ci était déjà parti depuis trois mois en haute mer.

Mistresse Branican perd la raison à la suite de la noyade de Watt, ce qui donne l'occasion au mari de sa cousine, Len Burker, de la séquestrer chez lui en attendant le décès de l'oncle de l'héroïne, un riche éleveur de bétail du Wyoming qui doit lui léguer entièrement son immense fortune. Mais Len Burker est rattrapé par le scandale de toutes les affaires louches dans lesquelles il s'est fourvoyé, de sorte que celui-ci est obligé de quitter les États-Unis. Len Burker emmène avec lui sa femme, très douce et qui lui est entièrement soumise, alors que les soins de celle-ci rendait chaque jour la santé de Mistress Branican un peu meilleure, tant elle ne lui ménageait ni son affection ni son dévouement.

Par un véritable miracle, Mistress Branican retrouve la raison et s'aperçoit petit à petit que trois ans ont passé depuis le départ de son mari et que non seulement elle a perdu son petit garçon mort par noyade, mais encore son mari n'a plus donné de nouvelles si bien qu'il est perdu pour tout le monde. Mistress Branican a entretemps hérité de son oncle richissime, si bien qu'elle n'aura dès lors de cesse à la fois de combler le manque irréparable de son petit garçon, en s'occupant des orphelins dans l'institution "Watt House" qu'elle crée à San Diego, et d'affréter un bateau, le "Dolly-Hope", commandé par le Capitaine Ellis (le dernier à avoir croisé John en haute mer), pour sillonner les mers du globe et retrouver trace du capitaine John, de son navire et de son équipage.

Cette quête l'emmènera jusqu'aux confins de l'Australie, à la tête d'une expédition à dos de chameaux qui devra affronter les mille et une péripéties du désert australien, entre les dangers de la soif, des animaux sauvages, des tribus cannibales et les solidarités humaines qu'elle saura susciter pour parvenir au but de toute sa vie.